Kan CGRP-antistoffer behandle klyngehovedpine?

Skrevet af: Anja Sofie Petersen, læge og hjerneforsker ved Dansk Hovedpine Center, Rigshospitalet Glostrup og Samaira Younis, læge og hjerneforsker ved Dansk Hovedpine Center, Rigshospitalet Glostrup

Vi har længe vidst at proteinet CGRP spiller en vigtig rolle i migræne, og de nye CGRP-antistoffer har forbedret behandling af personer med migræne. Et nyt lægemiddelforsøg på Dansk Hovedpinecenter vil forsøge at afdække om CGRP-antistoffer også kan bruges i behandlingen af klyngehovedpine. 

Hvad er klynge hovedpine?

Klyngehovedpine er en karakteristisk hovedpineform, som adskiller sig fra migræne og spændingshovedpine. Klyngehovedpine er voldsomt smertefuld. Intensiteten beskrives oftest med at en kniv jages igennem øjet. De fleste patienter oplever oftest at hovedpinen sidder omkring eller inden bagved det ene øje og kommer oftest om natten. Hovedpinen ledsages ofte af tåre- og næseflåd samt rastløshed. Anfaldene er relativt korte og varer fra minutter til timer. Til gengæld kan anfaldene komme flere gange om dagen. Vi har to typer af klyngehovedpine: en episodisk og en kronisk form (Se Figur 1). I den episodiske form kan der gå måneder til år mellem anfaldsperioderne. Vi kalder perioderne med anfald klynger – heraf navnet klyngehovedpine. Den kroniske form, er, når der i løbet af et år ikke minimum tre måneder uden anfald. Nogle patienter med klyngehovedpine vil opleve at hovedpinen skifter i mellem den kroniske og episodiske form. Heldigvis er den episodiske form den klart mest hyppige. I Danmark regner vi med, at der er omkring 5000-6000 personer, der lider af klyngehovedpine. I modsætning til migræne og spændingshovedpine er de fleste mænd. 

Figur 1: Forskellen mellem episodisk og kronisk klyngehovedpine. Den vandrette akse er tid og den lodrette akse er antal hovedpineanfald. I episodisk klyngehovedpine vil der være anfalds frie perioder, som kan varer fra måneder til år. I kronisk klyngehovedpine er der næsten ingen anfalds frie perioder, men antallet af anfald på en uge kan variere meget. Figur er modificeret og lånt med tilladelse fra Agneta Snoer. 

Hvad er CGRP?

CGRP er forkortelse for Calcitonin gene-relateret peptid. CGRP er et protein, der produceres af nervecellerne hos alle mennesker. CGRP virker som et signalstof (neurotransmitter), der muliggør, at forskellige nerveceller kan kommunikere med hinanden. Dette sker ved, at den ene nervecelle frigiver CGRP, der herefter kan koble sig en signalstofsmodtager (receptor) på modtager-nervecellen. Forskere mener at CGRP spiller en særlig rolle i oplevelsen af føle- og smerteinformation fra ansigt og hoved. CGRP påvirker også nerveceller uden for hjernen, hvor CGRP får blodkarrene til at udvide sig samt øger bevægelserne i de tynde muskler omkring. CGRP findes naturligt hos alle mennesker, men forskere ved stadig ikke hvorfor nogle mennesker er mere følsomme for proteinet end andre. CGRP blev opdaget tilbage i 19821. I Danmark deltog danskere med migræne i et meget vigtigt forsøg2. I dette forsøg blev det vist, at hvis man giver CGRP gennem et drop i blodåren, så vil de fleste personer med migræne udvikle et migræneanfald. På den måde beviste forskerne, at CGRP spillede en afgørende rolle i migræne3. Dette banede vejen for udvikling af behandling med CGRP-antistoffer. De nye CGRP-antistoffer (fx aimovig/erenumab, avjoy/fremaenzumab eller emgality/galcanezumab) er godkendt til behandling af migræne. De medfører at CGRP ikke kan kommunikere med receptorerne ved enten at koble sig til receptorer (Se Figur 2) eller selve CGRP-proteinet.

Figur 2: Simpelt overblik over hvordan CGRP-antistoffer kommunikerer i mellem to nerveceller. CGRP er de orange prikker, og receptoren (signalstofmodtager) er blå og sidder fast på modtager nerven. I det første billede kobles CGRP til receptoren og nervesignalet gives videre til modtager-nervecellen. I det andet billede kan CGRP ikke kolbe tvil receptoren da CGRP-antistoffet, har sat sig på receptoren og derfor afbrydes nervesignalet/kommunikationsvejen.

Hvorfor tror hjerneforskerne at CGRP også spiller en vigtig rolle i klyngehovedpine?

Klyngehovedpine og migræne har mange ting til fælles på trods af, at de er to forskellige hovedpineformer. Både migræne og klyngehovedpine er lokaliseret i området omkring panden, øjet og tindingen, samt optræder, som oftest, kun på en side af hovedet. 

Lægemidlet sumatriptan kan behandle både et migræneanfald og et klyngehovedpineanfald. Hjerneforskere har gennem tiden målt CGRP-koncentrationen i blodet. De har fundet at CGRP muligvis er forhøjet under et hovedpineanfald (både ved migræne såvel som ved klyngehovedpine). Hjerneforskere har også fundet frem til at behandling af klyngeanfaldet med sumatriptan eller indånding af ilt nok sænker CGRP niveauet4.  Modige forsøgsdeltagere med klyngehovedpine har medvirket i et placebo-kontrolleret lodtrækningsforsøg. Forsøgsdeltagerne kom på to forskellige dage og begge dage fik de anlagt et drop. Den ene dag fik de CGRP og den anden dag fik de saltvand (placebo). Her fandt vi, at CGRP kan fremprovokere et klyngehovedpine anfald, men kun hvis deltageren i forvejen befandt sig i en klynge (periode med anfald)5. Sådanne lodtrækningsforsøg er forskning af allerhøjeste kvalitet og dette studie er en hjørnesten i at koble CGRP til klyngehovedpine. 

Kan vi behandle klyngehovedpine med CGRP-antistoffer?

Der findes fire forskellige CGRP-antistoffer. Tre af disse er godkendt til behandling af migræne i Danmark, og et af disse er allerede afprøvet til klyngehovedpine (galcanezumab). 

I hovedpineforskningen var vi begejstrede for at et større lægemiddelforsøg blev designet til klyngehovedpine, som antalsmæssigt er en lille hovedpine sammenlignet med migræne. Med baggrund i den ovenstående beskrevne sammenhæng mellem CGRP og klyngehovedpine, samt de positive resultater for migræne, var håbet at galcanezumab ville være god til at nedsætte det ugentlige antal af anfald. I studierne var galcanezumab dog kun lidt mere effektivt end placebo til at behandle episodisk klyngehovedpine6, og der var ingen forskel mellem placebo og galcanezumab i behandlingen af kronisk klyngehovedpine7. I studierne er der en høj placebo-effekt, så selvom 71% af de episodiske deltagerne fik halveret deres ugentlige anfald af galcanezumab, var forskellen til placebo kun lille. 

Klyngehovedpine er cyklisk og de fleste patienter går ud af klynge efter en eller to måneder med anfald. Dette er en fordel for de mennesker der lider af klyngehovedpine, men det gør det meget svært at lave lægemiddelforsøg. De fleste lægemidler bliver nemlig afprøvet henover flere måneders behandling. Dette kan være en af årsagerne til at forskellen mellem galcanezumab og placebo var mindre end i migrænestudierne. 

Det fjerde CGRP-antistof (eptinezumab) bliver aktuelt afprøvet i behandlingen af episodisk klyngehovedpine med et placebo-kontrolleret lodtrækningsforsøg. I kronisk klyngehovedpine bliver epitinezumab afprøvet for at se om det kræver længere tids behandling at opnå en effekt. I Danmark kan man deltage i forsøgene både på Sjælland og i Jylland.  På baggrund af den nuværende viden spiller CGRP en rolle i sygdomsmekanismerne ved klyngehovedpine, men hvor stor en rolle vil forhåbentligt blive besvaret af forskningsstudier de kommende år.